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QBD理念下的元素杂质研究(1)口服固体制剂

2018-08-23

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1、确定杂质来源

由于固体制剂包材主要为铝塑板或塑料瓶,而固体之间发生相互作用概率低,且塑料中元素添加剂含量较低,元素迁移风险极低,基本可不考虑其引入,故其元素杂质来源主要为原辅料及工艺中使用的物料及生产设备引入。

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2、风险评估及控制策略

药物的关键属性为安全性及有效性。而质量可控性则是为前两者服务。

如何控制元素杂质,从而保障药物制剂不因元素杂质的残留水平而改变药物制剂的安全性及有效性,有两种办法。

方法1:根据ICH-Q3D,将原辅料及生产设备中人为引入的杂质(如铁铬铝等)及需要评估的杂质(铅砷镉汞钴钒镍)列入各物料及制剂质量标准中,对于不影响药物质量的毒性元素根据其PDE制定限度(因限度极低,痕量水平的杂质很难影响到药物的有效性),对于毒性较低或无毒性但会影响药物质量的元素,(如会导致药品降解的有色金属,及与药品中组分络合影响药物溶出度的元素)则不仅需要根据其PDE,也需根据此类元素不同残留水平引起药物相应行为的显著变化的量确定限度(即同时不得高于PDE),并根据确定的限度制定质量标准,对每一批次进行检测,检测合格则放行。此法为将主要研究经费花在上市后。优点在于前期投入最少,时间最短。缺陷则在于,前期积累数据较少,不确定因素多,很大概率不能确保生产出的每批药品检测结果合格(即使0天元素杂质合格及其他指标合格,也不一定能保证货架期内含量、有关物质等项目检测结果合格,因为残留的微量元素引起的降解可能需要较长时间,及一定的环境下才能引起显著变化),从而导致后续可能出现不合格批次,导致物料浪费及召回的风险。

如何降低缺陷引发的风险则显得尤为重要,可通过小试样品的稳定性样品及原研品中的实测值制定更为严格的内控标准,并对原料、辅料、成品进行定量检测,确定各途径实际引入杂质的种类及水平。

此法仅推荐于抢首仿,及加快一致性评价进度时使用。因品种获批的不确定性及市场的不确定性,待上市后后根据质量标准对原辅料及每批样品进行检测,(对于不均一的药品则需要加大抽样量),若后续市场占比较高,生产批次较多,则建议后续进行风险评估,并在上市后通过对含有拟定限度量的元素杂质的药品进行稳定性研究从而确定该残留水平下其对药品的影响,即相容性。从而确定是否需要继续将其列入质量标准。(因ICP方法可同时检测大部分元素,因此后续检测1个元素与10个元素的工作量差异较小,仅方法开发时难度大,因此对专业水平要求较高,若分几个方法进行检测,则难度降低,但成本将升高)

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方法2:

对每个引入途径进行分析。首先分别进行评估,然后再综合评估。不仅需评估该元素的安全性,还需评估效期内,该元素对药品稳定性的影响。对于不确定其对药品的影响的元素,由于元素杂质无疗效,应尽可能去除其残留,将风险降至最低,此时则根据原研品中的实测值确定限度。若无法保障产品中部分元素杂质降低至原研水平,可通过对含有拟定限度量的元素杂质的药品进行稳定性研究从而确定该元素的残留水平下其对药品的影响。从而确定其限度,并根据此限度进行评估。

原料:

根据原料合成工艺确定不同步骤中人为引入的元素杂质(所有元素)及物料中可能引入的元素杂质(只考察ICH-Q3D中1类和2A类元素),并分析后续工艺去除的可能性,然后通过对原料的半定量方法检测,来确证工艺中杂质是否去除,若部分杂质未去除彻底,则后续根据制剂确定其限度。PDE较小的元素根据PDE除以原辅料之和的最大日用量计算AET,PDE较大的元素,则还需根据原料储存过程的稳定性结果确定其AET。部分未去除彻底的元素根据制剂最终确定的AET开发方法进行检测,对于测得结果大于30

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