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元素杂质的控制及分析方法的比较

2018-08-14

    药品审批的三要素为:安全性、有效性、质量可控。安全性作为最基本的要素,显得尤为重要。这点从这些年药品的质量从含量控制到杂质的控制可见一斑。

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一、元素杂质的控制:

    杂质又可分为有机杂质、残留溶剂(Q3C)及无机元素杂质(Elemental impurity, EI)-Q3D。

    元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中,来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响,还可能因 为潜在的毒性引发药物毒副作用。

    因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格,对相关元素杂质控制的法规不断修订和完善。中国在加入ICH后对元素杂质的检测也会逐渐向国际靠拢,因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法显得尤为重要。

法规(2015版中国药典、美国药典、ICHQ3D)对无机元素杂质要求比较:

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元素杂质分类

    第1类:元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质,药品生产中不得使用或限制使用,通常来源于矿物赋形剂。因此,所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。 

    第2类元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质,又分2A、2B两类。 

    2A类:钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)。在药品中出现可能性相对较高的元素,因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径进行风险评估。 

    2B类:银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂 (Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl),这些元素在自然界中稀少,在药品中出现的可能性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意添加,否则可被排除在风险评估以外。 

    第3类 :这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)。这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性,但在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。口服给药,除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加,否则不需要在风险评估中进行考虑。注射和吸入给药,除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。

    其他元素:这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同,没有规定PDE,在该指南中并未说明。如果这些元素出现或包括在药品中,按照其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。如:铝,损害肾功能,锰和锌对肝功能不全的病人有害等。

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二、元素杂质分析方法的比较:

   元素杂质的分析方法从大类分可分为:

   1、化学分析(也叫湿法化学- Wet Chemistry);

   2、仪器分析(Instrument Methods)——包括ICP-AES(OES)、ICP-MS、AAS.


   目前2015版中国药典采样的检测重金属方法是化学法,也即比色法。该方法是检测所有能与硫化物显色的金属杂质,通过与标准铅溶液显色的溶液进行目视比对,定性分析重金属是否超标。该方法的优点是简单,无需贵重仪器。但是缺点也是显而易见的:作为限度检查法,该方法的特异性,灵敏度,准确性都较差;仅能检测重金属的总量,并且不能检测第1类金属中对人体有毒的汞(Hg),而第1类中除铅(Pb)以外的另外两个金属——砷(As)、镉(Cd)的含量也会严重被低估;基于人目视分辨力的限度以及不同人员的分辨力差异,一方面,不同人员带来准确度差异,另一方面,也要求更多的样品量(>1g).

   相较于化学法,仪器方法有着很多的优势:

  原子吸取分光光度法(AAS):在特异性,灵敏度,准确性方面均优于化学法,能够针对某一个元素进行特异性的检测,检测限度可以达到ppm级别。但是,该法一次只能检测一种元素,对于目前药物领域要求评估并检测多个元素来说,在通量上有些受制。

   电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES/AES)和电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS):相较于化学法和原子吸取分光光度法,ICP具有更高的灵敏度,更高的准确性,更宽的线性范围;ICP法能够用同一份溶液同一时间测定多种元素;化学基质的干扰更少,操作及样品制备更加简单;所需的样本量也远远少于化学法。

   讲到这里,是否有这种疑问:对于药企来说,评估过的无机元素杂质必须定入产品的质量标准中吗?对于这点,PDE的30%是非常重要的一个值,通常用它来衡量是否将无机元素杂质定入药品质量标准中。若药品中所有来源的元素杂质均低于30%PDE值,并且申报人已对数据进行充分的评估,证明元素杂质的控制已足够充分,则不需要定入质量标准中,但是这里的充分评估是必须的,并且必须是有代表性的样品如3批生产规模的产品的评估。如果风险评估的结果表面元素杂质水平高于30%PDE值,则需要建立质量标准来保证元素杂质水平在限度值以内。


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